Химиотерапи́я злокачественных новообразований — один из современных высокотехнологичных методов лечения различных видов злокачественных новообразований с помощью введения в организм человека или животных специальных химических веществ или лекарственных препаратов, так называемых противоопухолевых (антинеопластических) химиотерапевтических агентов. Все против

Химиотерапи́я злокачественных новообразований — один из современных высокотехнологичных методов лечения различных видов злокачественных новообразований с помощью введения в организм человека или животных специальных химических веществ или лекарственных препаратов, так называемых противоопухолевых (антинеопластических) химиотерапевтических агентов. Все противоопухолевые химиотерапевтические препараты по своему принципу действия являются мощнейшими клеточными ядами или токсинами, губительно воздействующими на быстро делящиеся клетки злокачественных опухолей при сравнительно меньшем отрицательном повреждающем воздействии на здоровые быстро делящиеся клетки и ткани организма хозяина, носителя злокачественной опухоли.

Принципиальные отличия

Принципиальные отличия химиотерапии злокачественных новообразований от фармакотерапии и от других видов химиотерапии заключаются в следующем. В отличие от обычной фармакотерапии, в которой имеется всего два участника — фармакологический агент (лекарство) и подвергаемый его воздействию организм, в процессе противоопухолевой химиотерапии имеется три участника — химиотерапевтический агент, организм хозяина (носителя злокачественной опухоли) и подлежащий уничтожению клон злокачественных опухолевых клеток. Именно их взаимодействием и определяется исход химиотерапии злокачественных опухолей, её успешность или неуспешность. Поэтому при планировании химиотерапии злокачественных опухолей онкологам и гематологам приходится учитывать как свойства организма пациента (возраст, общее соматическое состояние, наличие или отсутствие тех или иных органных поражений, предопределяющие потенциальную способность пациента перенести предлагаемую химиотерапию без жизнеопасных побочных эффектов и при этом получить желаемый лечебный эффект), так и биологические свойства опухоли, проистекающие из особенностей её гистологического строения и цитоархитектоники, из её цитогенетики (наличия тех или иных хромосомных поломок и перестроек) и из её иммунофенотипа (паттерна экспрессии тех или иных генов и белков) и предопределяющие особенности её химиочувствительности, а также закономерности кинетики опухолевого роста, метастазирования и распространения (диссеминации) конкретной опухоли.

Цели и задачи

Целью химиотерапии злокачественных опухолей является максимально полное уничтожение, убийство (эрадикация) или, по крайней мере, хотя бы торможение роста, размножения и метастазирования клона злокачественных клеток, с по возможности меньшим или хотя бы условно приемлемым повреждающим действием на организм хозяина.

Вмешательства в цепь патогенеза опухолевого процесса (например, нормализации процесса созревания и дифференцировки злокачественных клеток и превращения их обратно в нормальные) при противоопухолевой химиотерапии не происходит в принципе. В этом отличие противоопухолевой химиотерапии от фармакотерапии, например, при гипертонической болезни или клинической депрессии, где лекарства воздействуют на уже известные биохимические нарушения (то есть на те или иные звенья патогенеза упомянутых болезней) и корректируют их. Не происходит при противоопухолевой химиотерапии и стимулирования естественных механизмов саногенеза. Хуже того, естественный противоопухолевый иммунитет, являющийся одним из потенциально возможных механизмов саногенеза при злокачественных опухолях, при химиотерапии опухолей весьма сильно страдает, так же как и другие иммунные функции организма. Связано это с тем, что иммунокомпетентные клетки, наряду с прочими гемопоэтическими клетками, относятся к числу быстро делящихся клеток организма и поэтому больше других здоровых клеток (но все же меньше, чем злокачественные клетки) страдают от воздействия противоопухолевых химиопрепаратов.

Нормализация жизнедеятельности и улучшение функций организма в целом и поражённых органов и систем в частности, улучшение качества жизни больного при химиотерапии опухолей достигаются вторично, как следствие уничтожения или уменьшения размеров либо торможения роста и метастазирования самой причины, вызвавшей данное заболевание — злокачественной опухоли.

Отличия от других видов химиотерапии

Химиотерапия злокачественных опухолей принципиально отличается также и от других видов химиотерапии, в частности от химиотерапии инфекций (антибактериальной, противогрибковой, антипротозойной, противовирусной, противотуберкулёзной и т. п. химиотерапии) и от химиотерапии паразитарных инвазий (например, антигельминтной химиотерапии).

При химиотерапии инфекций и паразитарных инвазий объектом, подлежащим уничтожению, является принципиально иной по своим биологическим свойствам, анатомическому строению, особенностям физиологии и биохимии и ДНК, стоящий гораздо ниже человека и высших животных на эволюционной лестнице, достаточно примитивный организм — будь то бактерия, грибок, простейшее, вирус или гельминт.

Это предопределяет возможность его достаточно безопасного уничтожения при минимальном или весьма небольшом повреждении клеток и тканей организма хозяина, за счёт использования особенностей метаболизма паразита или инфекционного агента, которых нет у организма хозяина. Примером может служить блокада некоторыми противогельминтными средствами гладких мышц паразитов, вызывающая у них неспособность прикрепиться к внутренней поверхности кишечника и обеспечивающая возможность механического изгнания парализованного гельминта с калом, при полном отсутствии какого бы то ни было влияния тех же самых антигельминтиков на тонус мышц организма хозяина. Или блокада сульфаниламидами дигидрофолатредуктазы бактерий, при минимальном влиянии на активность дигидрофолатредуктазы в человеческих тканях и тканях животных.

В то же время при противоопухолевой химиотерапии объектом, подлежащим уничтожению, являются мутировавшие и приобретшие способность к безостановочному и бесконтрольному делению (то есть ставшие злокачественными) и при этом сумевшие ускользнуть от естественного иммунного контроля и «наказания» организма наши собственные клетки.

Это предопределяет принципиальную невозможность проведения сегодняшней противоопухолевой химиотерапии без сопутствующего, пусть и количественно меньшего по сравнению с «наказанием» и уничтожением злокачественного опухолевого клона, «наказания» и уничтожения здоровых клеток, особенно тех из них, которые и в норме быстро делятся (гемопоэтические клетки, иммунокомпетентные клетки, клетки кожи и придатков кожи (волосы, ногти), клетки эпителия слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей и мочевыводящих путей). И принципиально неизбежную более высокую токсичность (особенно гематологическую и иммунологическую токсичность), более высокий риск тяжёлых осложнений и побочных явлений и более высокую связанную с лечением летальность при проведении противоопухолевой химиотерапии, по сравнению с химиотерапией инфекционных заболеваний и паразитарных инвазий.

Эти же причины (высокая потенциальная и реальная токсичность противоопухолевой химиотерапии, высокая вероятность и даже практически неизбежность повреждения в той или иной степени здоровых клеток и тканей, особенно быстро делящихся, таких, как клетки кроветворной ткани, кожи и слизистых) ограничивают как разовую, так и курсовую, и суммарную за жизнь дозу химиопрепаратов, и общее количество курсов химиотерапии сверху (так называемая «дозолимитирующая токсичность») и служат причиной принципиального ограничения их эффективности сверху. Нередко бывает невозможно ввести больному теоретически эффективную при его заболевании дозу химиопрепаратов или провести необходимое при его заболевании количество курсов химиотерапии без вызывания неприемлемой, недопустимой токсичности, неприемлемых и недопустимых побочных эффектов и осложнений или без неприемлемо высокого летального риска.

Вместе с тем, с учётом летальности злокачественных опухолей при отсутствии всякого лечения, приближающейся к 100 %, и с учётом отсутствия сравнимой альтернативы сегодняшней химиотерапии при многих видах злокачественных опухолей, особенно при большой распространённости опухолевого процесса (исключающей возможность чисто хирургического или лучевого радикального решения проблемы) и высокой вероятности наличия микрометастазов или при изначально системном характере опухолевого процесса (как это имеет место при гемобластозах), с неизбежными побочными эффектами и осложнениями и летальным риском при проведении современной химиотерапии и с её принципиально ограниченной эффективностью приходится мириться.

Классификация противоопухолевых химиопрепаратов

По механизму действия

  • Алкилирующие антинеопластические препараты:
    • Производные бис-B-хлорэтиламина[1]:
      • Мехлоретамин (эмбихин, мустарген);
      • Нитроген мустард HN3;
      • Новэмбихин (устарел, изъят из номенклатуры ввиду высокой частоты вторичных опухолей и высокой токсичности);
      • Хлорамбуцил;
      • Проспидин;
      • Урамустин;
      • Манномустин;
      • Спиробромин;
      • Лофенал;
      • Хлорэтиламинофенацетилпарааминобензойная кислота;
      • Мелфалан (сарколизин, алкеран);
      • Бендамустин;
      • Эстрамустин;
      • Преднимустин;
      • Циклофосфамид (циклофосфан, цитоксан, эндоксан);
      • Ифосфамид;
      • Мафосфамид;
    • Производные нитрозомочевины
      • Кармустин;
      • Ломустин (CCNU);
      • Ранимустин (MCNU)
      • N-Нитрозо-N-метилмочевина;
      • Семустин (устарел, изъят из номенклатуры ввиду высокой частоты вторичных опухолей);
      • Фотемустин (мюстофоран);
      • Нимустин (нидран);
      • Стрептозотоцин;
    • Препараты платины:
      • Цисплатин;
      • Карбоплатин;
      • Оксалиплатин;
      • Сатраплатин;
      • Пикоплатин;
      • Недаплатин;
      • Триплатина тетранитрат;
      • Платин;
      • Циклоплатам;
  • Алкилирующие триазины:
    • Прокарбазин;
    • Дакарбазин;
    • Темозоломид;
    • Митомицин C;
  • Антиметаболиты:
    • Ингибиторы дигидрофолатредуктазы:
      • Метотрексат;
    • Антагонисты пуринов:
      • 6-Меркаптопурин;
      • Фопурин;
      • 6-Тиогуанин;
      • Флударабина фосфат (2F-Ara-A);
      • Кладрибин;
      • Клофарабин;
    • Антагонисты пиримидинов:
      • 5-Фторурацил;
      • Фторафур;
      • Капецитабин;
      • Цитозина арабинозид (цитарабин, цитозар, Ara-C);
      • Азацитидин;
  • Интеркаланты:
    • доксорубицин;
    • эпирубицин;
    • идарубицин;
    • даунорубицин;
    • митоксантрон;
  • Ингибиторы топоизомеразы I:
    • Этопозид;
    • Тенипозид;
    • Тафлупозид;
  • Ингибиторы топоизомеразы II:
  • Ингибиторы образования микротубул:
    • Винкристин;
    • Винбластин;
    • Виндесин;
    • Винорелбин.
  • Ингибиторы веретена деления:
    • Колхамин.

Классификация противоопухолевых химиотерапий

По механизму действия различают цитостатическую и цитотоксическую химиотерапию. Цитостатическая основана на применении цитостатических препаратов, тормозящих размножение (точнее, клональную пролиферацию) злокачественных клеток и вызывающих апоптоз клеток, не способных делиться вследствие воздействия цитостатика. Цитотоксическая химиотерапия основана на применении препаратов, вызывающих непосредственную гибель клеток вследствие их интоксикации и нарушения их жизнедеятельности, и как следствие некроз опухоли.

По условиям проведения химиотерапия бывает амбулаторной и стационарной. Амбулаторно проводится химиотерапия низкой или условно приемлемой дозовой интенсивности и токсичности, сравнительно низкоэметогенная и обладающая сравнительно низким миелосупрессивным и иммуносупрессивным потенциалом, низким потенциалом серьёзных осложнений и летальности и потому осуществляемая в домашних условиях, без госпитализации. Стационарная химиотерапия проводится исключительно в условиях специализированного стационара ввиду высокого риска серьёзных побочных явлений и летальности.

Химиотерапия может проводиться системно, либо регионарными и местными способами. К системным методам относятся пероральный прием химиопрепаратов и внутривенное ведение.

Наиболее распространена внутривенная химиотерапия. В современных клиниках для беспрепятственного проведения внутривенной химиотерапии пациентам часто устанавливается инфузионная порт-система в центральные вены (подключичная, яремная и др.). Это позволяет избежать чрезмерного локального воздействия высоких концентраций химиопрепаратов на желудочно-кишечный тракт и на стенки периферических вен, развития регионарных мукозитов в ЖКТ, флебитов периферических вен и чрезмерной эметогенности химиотерапии, что часто бывает проблемой при пероральном приёме химиопрепаратов или при их введении в периферические вены.

Липосомальная химиотерапия — разновидность метода внутривенной химиотерапии, при которой вводимый внутривенно химиопрепарат находится не в растворе, а в специальной суспензии липосом, то есть заключен в микроскопические липосомы, что повышает биодоступность химиопрепарата для злокачественных клеток (захват ими препарата, проникновение препарата в ткань опухоли), тем самым повышая эффективность химиотерапии и снижая её системную токсичность; примером может служить липосомальный доксорубицин;

Особую разновидность представляет целенаправленная химиотерапия, при которой вводимый внутривенно химиопрепарат ковалентно химически связан с моноклональным антителом, селективно связывающимся со специфическими клеточными рецепторами или поверхностными антигенами, в изобилии присутствующими (гиперэкспрессируемыми) именно на поверхности злокачественных клеток данного конкретного типа. Это повышает специфичность и эффективность химиотерапии и снижает повреждающее воздействие химиотерапевтического средства на здоровые клетки и ткани, а иногда делает возможным применение даже таких лекарств, которые в противном случае были бы чрезмерно токсичны. Примером целенаправленного химиопрепарата может служить препарат Милотарг — гемтузумаб озогамицин, применявшийся при лечении острого миелоидного лейкоза.

При регионарной химиотерапии препарат вводится непосредственно в заинтересованный орган или в опухоль:

  • интратекально — в подоболочечное пространство головного и спинного мозга при помощи терапевтических люмбальных пункций или катетеризации субдурального пространства;
  • интрацистернально - в желудочки головного мозга при помощи установки специального внутрижелудочкового катетера, соединённого с имплантируемым в височной области больного так называемым «резервуаром Оммайя»);
  • интраперитонеально — в брюшную полость, нередко одновременно с дренированием вызванного опухолевым процессом асцита;
  • интраплеврально или интраторакально — в полость плевры, нередко одновременно с дренированием вызванного опухолевым процессом плеврального выпота;
  • интраперикардиально - в полость перикарда, одновременно с пункционным дренированием вызванного опухолевым процессом перикардиального выпота (иногда применяется при лимфомах сердца);
  • интраэндокардиально — в полость эндокарда (в левый желудочек сердца) при помощи катетеризации левого желудочка (иногда применяется при лимфомах сердца).

Перфузионная химиотерапия, или химиоперфузия — основана на регионарной перфузии артерий, питающих опухоль или пораженный орган в целом, раствором химиопрепарата. Химиоэмболизация — основана на эмболизации артерий, питающих опухоль, специальным полимером, содержащим частицы химиопрепарата.

При опухолях кожи, доступных слизистых оболочек, опухолей мочевого пузыря может проводиться локальная химиотерапия при помощи местных мазевых аппликаций, промываний, инстилляций или местных инъекций химиопрепаратов.