Progesterons ir endogēns steroīdu un progestagēnu dzimumhormons, kas iesaistīts cilvēku un citu sugu menstruālajā ciklā, grūtniecībā un embrioģenēzē. Tas pieder pie steroīdu hormonu grupas, ko sauc par progestagēniem, un ir galvenais progestagēns organismā. Progesteronam ir dažādas svarīgas funkcijas organismā. Tas ir arī izšķirošs vielmaiņas i
Progesterons (/proʊˈdʒɛstəroʊn/ ⓘ; P4) ir endogēns steroīdu un progestagēnu dzimumhormons, kas iesaistīts cilvēku un citu sugu menstruālajā ciklā, grūtniecībā un embrioģenēzē.[3][13] Tas pieder pie steroīdu hormonu grupas, ko sauc par progestagēniem[13], un ir galvenais progestagēns organismā. Progesteronam ir dažādas svarīgas funkcijas organismā. Tas ir arī svarīgs vielmaiņas starpprodukts citu endogēno steroīdu, tostarp dzimumhormonu un kortikosteroīdu, ražošanā, un tam ir svarīga nozīme smadzeņu darbībā kā neirosteroīdam.[14]
Papildus tam, ka progesterons ir dabisks hormons, to lieto arī kā medikamentu, piemēram, kombinācijā ar estrogēnu kontracepcijas nolūkā, lai samazinātu dzemdes vai dzemdes kakla vēža risku, hormonu aizstājterapijā un feminizējošā hormonu terapijā.[15] Pirmo reizi tas tika noteikts 1934. gadā.[16]
Bioloģiskā aktivitāte
Progesterons ir vissvarīgākais progestagēns organismā. Tā kā tas ir spēcīgs kodola progesterona receptora (nPR) agonists (ar afinitāti KD = 1 nM), rezultātā radītajai ietekmei uz ribosomu transkripciju ir liela nozīme sieviešu reprodukcijas regulēšanā.[13][17] Turklāt progesterons ir nesen atklāto membrānas progesterona receptoru (mPR) agonists[18], kuru ekspresijai ir regulējoša ietekme uz reproduktīvo funkciju (olšūnu nobriešanu, dzemdībām un spermas kustīgumu) un vēzi, lai gan ir nepieciešami papildu pētījumi, lai sīkāk definētu lomu[19]. Tas darbojas arī kā PGRMC1 (progesterona receptoru membrānas komponenta 1) ligands, kas ietekmē audzēja progresēšanu, vielmaiņas regulēšanu un nervu šūnu dzīvotspējas kontroli.[20][21][22] Turklāt ir zināms, ka progesterons ir arī sigma σ1 receptoru antagonists[23][24], nikotīna acetilholīna receptoru negatīvs allosteriskais modulators[14] un spēcīgs mineralokortikoīdu receptoru (MR) antagonists[25]. Progesterons novērš MR aktivāciju, saistoties ar šo receptoru ar afinitāti, kas pārsniedz pat aldosterona afinitāti un glikokortikoīdus, piemēram, kortizolu un kortikosteronu,[25] un fizioloģiskās koncentrācijās tas rada antimineralokortikoīdu iedarbību, piemēram, nātrijurēzi.[26] Progesterons arī saistās ar glikokortikoīdu receptoru (GR) un darbojas kā daļējs agonists, lai gan ar ļoti zemu potenciālu (EC50 ir vairāk nekā 100 reizes mazāks salīdzinājumā ar kortizolu).[27][28]
Ar savu neirosteroīdu aktīvo metabolītu, piemēram, 5α-dihidroprogesterona un alopregnanolona, palīdzību progesterons darbojas netieši kā pozitīvs GABAA receptoru allosteriskais modulators.[29]
Progesterons un daži tā metabolīti, piemēram, 5β-dihidroprogesterons, ir pregnāna X receptora (PXR) agonisti[30], kaut arī vāji (EC50 >10 μM).[31] Atbilstoši tam progesterons inducē vairākus aknu citohroma P450 enzīmus,[32] piemēram, CYP3A4,[33][34] īpaši grūtniecības laikā, kad koncentrācija ir daudz augstāka nekā parasti[35]. Tika konstatēts, ka sievietēm perimenopauzē ir lielāka CYP3A4 aktivitāte salīdzinājumā ar vīriešiem un sievietēm pēcmenopauzes periodā, un tika secināts, ka tas varētu būt saistīts ar augstāku progesterona līmeni sievietēm perimenopauzē.[33]
Progesterons modulē CatSper (spermatozoīdu katjonu kanālu) sprieguma Ca2+ kanālu aktivitāti. Tā kā olšūnas atbrīvo progesteronu, spermatozoīdi var izmantot progesteronu kā pārvietošanās signālu, lai peldētu uz olām (ķīmotakss). Rezultātā tika ierosināts, ka vielas, kas bloķē progesterona saistīšanās vietu CatSper kanālos, varētu tikt izmantotas vīriešu kontracepcijā.[36][37]
Bioloģiskā funkcija
Hormonāla mijiedarbība
Progesteronam ir virkne fizioloģisku efektu, kas pastiprinās estrogēnu klātbūtnē. Estrogēni caur estrogēnu receptoriem (ER) inducē vai paaugstina PR ekspresiju.[39] Viens no piemēriem ir krūts audos, kur estrogēni ļauj progesteronam būt par starpnieku lobuloalveolārās attīstības procesā.[40][41][42]
Paaugstināts progesterona līmenis spēcīgi samazina aldosterona nātriju aizturošo aktivitāti, izraisot natriurēzi un ekstracelulārā šķidruma tilpuma samazināšanos. No otras puses, progesterona pārtraukšana ir saistīta ar īslaicīgu nātrija aiztures palielināšanos (samazināta nātrijurēze, palielinoties ārpusšūnu šķidruma tilpumam), ko izraisa kompensējošais aldosterona ražošanas pieaugums, kas apkaro mineralokortikoīdu receptoru bloķēšanu, ko izraisa iepriekš paaugstināts progesterona līmenis.[43]
Agrīna seksuālā diferenciācija
Placentas progesteronu var pārvērst par 5α-dihidrotestosteronu (DHT), kas ir spēcīgs androgēns, kas ir atbildīgs par vīriešu dzimumorgānu attīstību.[44] To var izdarīt gan pārvēršot testosteronā, kas pēc tam tiek pārveidots par DHT, gan izmantojot androgēnu aizmugures ceļu, kas ir īpaši svarīgi augļa attīstībai.[45] Progesterons ir abu ceļu prekursors, un tāpēc tam ir galvenā loma seksuālajā diferenciācijā.[46][47]
Reproduktīvā sistēma
Progesteronam ir galvenā ietekme, izmantojot negenomiskus signālus uz cilvēka spermu, jo tie migrē caur sieviešu reproduktīvo traktu pirms apaugļošanās, lai gan receptors(-i) joprojām nav identificēts[48]. Detalizēts to notikumu raksturojums, kas notiek spermā, reaģējot uz progesteronu, ir noskaidrojuši noteiktus notikumus, tostarp intracelulāras kalcija pārejas un saglabājušās izmaiņas[49], lēnas kalcija svārstības[50], kas tagad, domājams, var regulēt kustīgumu[51]. To ražo olnīcas.[52] Ir pierādīts, ka progesterons arī iedarbojas uz astoņkāju spermatozoīdiem.[53]
Progesteronu dažreiz sauc par "grūtniecības hormonu"[54], un tam ir daudz lomu saistībā ar augļa attīstību:
- Progesterons pārvērš endometriju sekrēcijas stadijā, lai sagatavotu dzemdi implantācijai. Tajā pašā laikā progesterons ietekmē maksts epitēliju un dzemdes kakla gļotas, padarot tās biezas un necaurlaidīgas spermai. Progesterons ir antimitogēns endometrija epitēlija šūnās un tādējādi mazina estrogēna tropisko ietekmi.[55] Ja grūtniecība nenotiek, progesterona līmenis samazināsies, izraisot menstruācijas. Parasta menstruālā asiņošana ir progesterona izņemšanas asiņošana. Ja ovulācija nenotiek un dzeltenais ķermenis neattīstās, progesterona līmenis var būt zems, izraisot anovulācijas disfunkcionālu dzemdes asiņošanu.
- Implantācijas un grūtniecības laikā progesterons, šķiet, samazina mātes imūnreakciju, lai ļautu pieņemt grūtniecību.[56]
- Progesterons samazina dzemdes gludās muskulatūras kontraktilitāti.[54] Šis efekts palīdz novērst priekšlaicīgas dzemdības.[56] Pētījumi ir parādījuši, ka personām, kuras ir grūtnieces ar vienu augli, pirmsdzemdību stadijā ir asimptomātiskas un kurām ir augsts priekšlaicīgas dzemdību risks spontāni, maksts progesterona zāles ir efektīvas, lai novērstu spontānas priekšlaicīgas dzemdības. Personas, kurām ir augsts priekšlaicīgu dzemdību risks spontāni, ir tās, kurām ir īss dzemdes kakls, kas mazāks par 25 mm, vai kuras iepriekš ir dzemdējušas spontāni. Lai gan parasti tiek uzskatīts, ka priekšlaicīgas dzemdības ir mazākas par 37 nedēļām, šajos pētījumos atklājās, ka maksts progesterons ir saistīts ar mazāku priekšlaicīgu dzemdību skaitu, kas ir mazākas par 34 nedēļām.[57]
- Progesterona līmeņa pazemināšanās, iespējams, ir viens no soļiem, kas atvieglo dzemdību sākšanos.[nepieciešama atsauce]
- Turklāt progesterons kavē laktāciju grūtniecības laikā. Progesterona līmeņa pazemināšanās pēc dzemdībām ir viens no piena ražošanas izraisītājiem.[nepieciešama atsauce]
Auglis metabolizē placentas progesteronu virsnieru steroīdu ražošanā.[45]
