Farmakogenomika , bieži saīsināti "PGx", ir pētījums par genoma lomu zāļu reakcijā. Tās nosaukums atspoguļo tā farmakoloģijas un genomikas apvienojumu. Farmakogenomika analizē, kā pacienta ģenētiskā uzbūve ietekmē viņa reakciju uz zālēm. Tas attiecas uz iegūto un iedzimto ģenētisko variāciju ietekmi uz zāļu reakciju, izmantojot korelatīnu
Farmakogenomika, bieži saīsināta "PGx", ir pētījums par genoma lomu zāļu reakcijā. Tās nosaukums (farmako- + genomika) atspoguļo tā farmakoloģijas un genomikas apvienojumu. Farmakogenomika analizē, kā pacienta ģenētiskā uzbūve ietekmē viņa reakciju uz zālēm.[1] Tajā aplūkota iegūto un iedzimto ģenētisko variāciju ietekme uz zāļu atbildes reakciju, korelējot DNA mutācijas (tostarp punktmutācijas, kopiju skaita variācijas un strukturālās variācijas) ar farmakokinētiku (zāļu uzsūkšanās, izplatība, metabolisms un eliminācija), farmakodinamiku (ietekme, ko izraisa zāļu bioloģiskie mērķa punkti), [2][3].
Farmakogenomikas mērķis ir izstrādāt racionālus līdzekļus zāļu terapijas optimizēšanai, ņemot vērā pacienta genotipu, lai sasniegtu maksimālu efektivitāti ar minimālu nelabvēlīgu ietekmi.[5] Cerams, ka, izmantojot farmakogenomiku, farmaceitiskā zāļu ārstēšana var atšķirties no pieejas, kas tiek dēvēta par "viena deva der visiem". Farmakogenomika arī mēģina novērst izmēģinājumu un kļūdu gadījumus, izrakstot zāles, ļaujot ārstiem ņemt vērā pacienta gēnus, šo gēnu funkcionalitāti un to, kā tas var ietekmēt pacienta pašreizējās vai turpmākās ārstēšanas efektivitāti (un vajadzības gadījumā sniedz paskaidrojumu par iepriekšējo ārstēšanas neveiksmi).[6][7] Šādas pieejas sola precīzās medicīnas un pat personalizētās medicīnas parādīšanos, kurā zāles un zāļu kombinācijas ir optimizētas šaurām pacientu apakšgrupām vai pat katra indivīda unikālajam ģenētiskajam sastāvam.[8][9]
Neatkarīgi no tā, vai to izmanto, lai izskaidrotu pacienta reakciju (vai tās trūkumu) uz ārstēšanu, vai lai darbotos kā prognozēšanas līdzeklis, tas cer sasniegt labākus ārstēšanas rezultātus un lielāku efektivitāti, kā arī samazināt zāļu toksicitāti un zāļu nevēlamās blakusparādības (ADR). Pacientiem, kuri nereaģē uz ārstēšanu, var nozīmēt alternatīvas terapijas, kas vislabāk atbilstu viņu prasībām. Lai sniegtu farmakogenomiskas ieteikumus konkrētām zālēm, var izmantot divus iespējamos ievades veidus: genotipēšanu vai eksoma vai visa genoma sekvencēšanu.[10] Sekvencēšana nodrošina daudz vairāk datu punktu, tostarp tādu mutāciju noteikšanu, kas priekšlaicīgi pārtrauc sintezēto proteīnu (agrīnās apturēšanas kodons).[10]
Farmakoģenētika pret farmakogenomiku
Terminu farmakogenomika bieži lieto aizstājot ar farmakoģenētiku. Lai gan abi termini attiecas uz zāļu reakciju, kuras pamatā ir ģenētiska ietekme, starp tiem ir atšķirības. Farmakoģenētika attiecas tikai uz monogēniem fenotipiem (t.i., viena gēna un zāļu mijiedarbība). Farmakogenomika attiecas uz poligēniem zāļu reakcijas fenotipiem un ietver transkriptomiku, proteomiku un metabolomiku.
Farmakoģenētiskās mijiedarbības mehānismi
Farmakokinētika
Farmakokinētika ietver farmaceitisko līdzekļu uzsūkšanos, izplatīšanos, metabolismu un izvadīšanu. Šos procesus bieži veicina tādi enzīmi kā zāļu transportētāji vai zāļu metabolizējošie enzīmi (padziļināti apspriesti tālāk). Izmaiņas DNA lokusos, kas ir atbildīgi par šo enzīmu ražošanu, var mainīt to ekspresiju vai aktivitāti tā, ka mainās to funkcionālais stāvoklis. Transportētāju vai metabolizējošo enzīmu funkcijas palielināšanās, samazināšanās vai zudums galu galā var mainīt zāļu daudzumu organismā un darbības vietā. Tas var izraisīt novirzi no zāļu terapeitiskā loga un izraisīt toksicitāti vai efektivitātes zudumu.
Lielākā daļa klīniski iedarbīgu farmakoģenētisko variāciju rodas gēnos, kas kodē zāles metabolizējošos enzīmus, tostarp tos, kas iesaistīti gan I, gan II fāzes metabolismā. Citohroma P450 enzīmu saime ir atbildīga par 70–80% visu klīniski lietoto medikamentu metabolismu.[11] CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 ir galvenie CYP enzīmi, kas iesaistīti zāļu metabolismā, un ir zināms, ka tie visi ir ļoti polimorfiski.[11] Papildu zāļu metabolizējošie enzīmi, kas ir saistīti ar farmakoģenētisko mijiedarbību, ir UGT1A1 (UDP-glikuronoziltransferāze), DPYD un TPMT.[12]
Daudzi medikamenti paļaujas uz transportieriem, kas šķērso šūnu membrānas, lai pārvietotos starp ķermeņa šķidruma nodalījumiem, piemēram, asinīm, zarnu lūmenu, žulti, urīnu, smadzenēm un cerebrospinālo šķidrumu.[13] Galvenie transportētāji ietver izšķīdušās vielas nesēju, ATP saistošo kasete un organisko anjonu transportētājus.[13] Ir pierādīts, ka transportētāji, kas ietekmē reakciju uz medikamentiem, ir OATP1B1 (SLCO1B1) un krūts vēža rezistences proteīns (BCRP) (ABCG2).[14]
Farmakodinamika
Farmakodinamika attiecas uz zāļu ietekmi uz ķermeni vai to darbības mehānismu.
