Metilēntetrahidrofolāta reduktāze (MTHFR) ir ātrumu ierobežojošs enzīms metilciklā, un to kodē MTHFR gēns. Metilēntetrahidrofolāta reduktāze katalizē 5,10-metilēntetrahidrofolāta pārvēršanu par 5-metiltetrahidrofolātu, kosubstrātu homocisteīna remetilēšanai par metionīnu. Šī gēna dabiskās variācijas ir izplatītas ot

Metilēntetrahidrofolāta reduktāze (MTHFR) ir ātrumu ierobežojošais enzīms metilciklā, un to kodē MTHFR gēns.[5] Metilēntetrahidrofolāta reduktāze katalizē 5,10-metilēntetrahidrofolāta pārvēršanu par 5-metiltetrahidrofolātu, kosubstrātu homocisteīna remetilēšanai par metionīnu. Šī gēna dabiskās variācijas ir izplatītas citādi veseliem cilvēkiem. Lai gan ir ziņots, ka daži varianti ietekmē jutību pret okluzīvu asinsvadu slimību, nervu caurules defektiem, Alcheimera slimību un citiem demences veidiem, resnās zarnas vēzi un akūtu leikēmiju, nelielos agrīnos pētījumos iegūtie dati nav atkārtoti. Dažas šī gēna mutācijas ir saistītas ar metilēntetrahidrofolāta reduktāzes deficītu.[6][7][8] Kompleksa I deficīts ar recesīvu spastisku paraparēzi ir saistīts arī ar MTHFR variantiem. Turklāt šī gēna novirzošā promotora hipermetilācija ir saistīta ar vīriešu neauglību un atkārtotu spontānu abortu.[9][10]

Bioķīmija

Metila cikla ātruma ierobežošanas posmā MTHFR neatgriezeniski reducē 5,10-metilēntetrahidrofolātu (substrātu) līdz 5-metiltetrahidrofolātam (produktam).

  • 5,10-metilēntetrahidrofolātu izmanto, lai pārveidotu dUMP par dTMP de novo timidīna sintēzei.
  • 5-metiltetrahidrofolātu izmanto, lai ar fermenta metionīna sintāzes palīdzību pārvērstu homocisteīnu (potenciāli toksisku aminoskābi) par metionīnu. (Ņemiet vērā, ka homocisteīnu var pārveidot par metionīnu arī ar folātu neatkarīgu enzīmu betaīna-homocisteīna metiltransferāzi (BHMT).)

MTHFR satur saistītu flavīna kofaktoru un izmanto NAD(P)H kā reducētāju.

Struktūra


Zīdītāju MTHFR sastāv no N-termināla katalītiskā domēna un C-termināla regulējošā domēna. MTHFR ir vismaz divi promotori un divas izoformas (70 kDa un 77 kDa).[11]

regula

MTHFR aktivitāti var kavēt, saistoties ar dihidrofolātu (DHF)[12] un S-adenozilmetionīnu (SAM vai AdoMet).[13] MTHFR var būt arī fosforilēts – tas samazina tā aktivitāti par ~20% un ļauj to vieglāk inhibēt SAM.[14]

Ģenētika

Fermentu kodē gēns ar simbolu MTHFR 1. hromosomas vietā p36.3 cilvēkiem.[15] Ar šo gēnu ir saistīti DNA sekvences varianti (ģenētiskie polimorfismi).

2000. gadā ziņojumā polimorfismu skaits palielinājās līdz 24.[16]

Divi no visvairāk izpētītajiem ir C677T (rs1801133) un A1298C (rs1801131) viena nukleotīda polimorfismi (SNP).

Lai gan vairākos publicētos pētījumos ir konstatēta saistība starp šiem SNP un daudzām slimībām, Amerikas Medicīnas ģenētikas koledža ir izdevusi oficiālu prakses vadlīniju, kurā ieteikts neveikt testēšanu vai ziņot par šiem diviem variantiem, atsaucoties uz "Nesen veiktās metaanalīzes ir atspēkojušas saistību starp hiperhomocisteinēmiju un koronārās sirds slimības risku un starp MTHFR un pieaugošas venombolijas riska pazīmes. MTHFR polimorfisma testēšanai ir minimāla klīniskā lietderība."[17] Tomēr jaunāks pētījums ir parādījis, ka C677T un/vai A1298C polimorfismu klātbūtne var būtiski ietekmēt leikēmijas šūnu reakciju uz MYC mērķa terapiju. Šis pētījums parāda, ka MTHFR deficīts patiešām palielina leikēmijas šūnu rezistenci pret dažādiem MYC mērķētiem farmakoloģiskiem līdzekļiem, tostarp BET proteīna mazmolekulu inhibitoriem.[18]

C677T SNP (Ala222Val)

MTHFR nukleotīdam gēna 677. pozīcijā ir divas iespējas: C (citozīns) vai T (timīns). C 677. pozīcijā (kas noved pie alanīna 222. aminoskābē) ir atsauces alēle. 677T alēle (kas noved pie valīna aizstāšanas 222. aminoskābē) kodē termolabilu alternatīvu enzīmu variantu ar samazinātu aktivitāti. Gan atsauces, gan alternatīvie genotipi ir izplatīti, un alternatīvo alēļu biežums ir 10–35% atkarībā no izcelsmes.[19]

Personām, kurām ir divas 677C (677CC) kopijas, ir visizplatītākais genotips. 677TT indivīdiem (homozigotiem) ir zemāka MTHFR aktivitāte nekā CC vai CT (heterozigotiem) indivīdiem. Apmēram desmit procenti Ziemeļamerikas iedzīvotāju ir T-homozigoti attiecībā uz šo polimorfismu. T alēles biežums ir etniski mainīgs – biežums Vidusjūras reģiona/spāņiem ir lielāks nekā baltās rases iedzīvotājiem, kas, savukārt, ir lielāks nekā afrikāņiem/afroamerikāņiem.[20]

Fermentu termolabilitātes pakāpe (novērtēta kā atlikušā aktivitāte pēc termiskās inaktivācijas) ir daudz lielāka 677TT indivīdiem (18–22%), salīdzinot ar 677CT (56%) un 677CC (66–67%).[21] 677TT indivīdiem ir nosliece uz vieglu hiperhomocisteinēmiju (augstu homocisteīna līmeni asinīs), jo viņiem ir pieejams mazāk aktīvs MTHFR, lai ražotu 5-metiltetrahidrofolātu (ko izmanto, lai samazinātu homocisteīna līmeni). Neliela folātu vitamīna uzņemšana ar uzturu var izraisīt arī vieglu hiperhomocisteinēmiju.

Zems folātu patēriņš lielākā mērā ietekmē personas ar 677TT genotipu nekā personas ar 677CC/CT genotipiem. 677TT (bet ne 677CC/CT) indivīdiem ar zemāku folātu līmeni plazmā ir paaugstināts homocisteīna līmenis plazmā.[22] Cilvēka rekombinantā MTHFR pētījumos proteīns, ko kodē 677T, zaudē savu FAD kofaktoru trīs reizes ātrāk nekā savvaļas tipa proteīns.[23] 5-metil-THF palēnina FAD izdalīšanās ātrumu gan savvaļas tipa, gan mutantu enzīmos, lai gan tas ir daudz lielākā mērā mutācijas enzīmā.[23] Zems folātu statuss ar sekojošu FAD zudumu uzlabo fermenta termolabilitāti, tādējādi sniedzot skaidrojumu normalizētajam homocisteīna un DNA metilēšanas līmenim ar folātu bagātinātiem 677TT indivīdiem.

Šis polimorfisms un viegla hiperhomocisteinēmija ir saistīta ar nervu caurules defektiem pēcnācējiem, paaugstinātu grūtniecības komplikāciju risku, citām grūtniecības komplikācijām[24], artēriju un vēnu trombozi un sirds un asinsvadu slimībām[25]. 677 TT indivīdiem ir paaugstināts akūtas limfoblastiskas leikēmijas[26] un resnās zarnas vēža risks[27].

MTHFR gēna mutācijas varētu būt viens no faktoriem, kas palielina šizofrēnijas attīstības risku.[28] Šizofrēnijas pacientiem ar riska alēli (T\T) ir vairāk nepilnību izpildfunkciju uzdevumos.[29]

C677T genotips agrāk bija saistīts ar paaugstinātu atkārtotas grūtniecības pārtraukšanas (RPL) risku cilvēkiem, kas nav baltās rases pārstāvji,[30] tomēr pēdējos gados šī saikne ir atspēkota. [Nepieciešama atsauce] Amerikas Medicīnas ģenētikas koledžas ieteikumu vadlīnijās pašlaik teikts, ka cilvēkiem ar atkārtotu grūtniecības pārtraukšanu nevajadzētu pārbaudīt MTHFR gēna variantus.

Pastāv arī provizoriska saikne starp MTHFR mutācijām un demenci. Vienā pētījumā par gados vecāku Japānas iedzīvotāju[31] tika atklāta korelācija starp MTHFR 677CT mutāciju, Apo E polimorfismu un noteiktiem senils demences veidiem. Citi pētījumi ir atklājuši, ka indivīdiem ar folātu saistītām mutācijām joprojām var būt funkcionāls deficīts pat tad, ja folātu līmenis asinīs ir normas robežās [32], un ir ieteikts papildināt metiltetrahidrofolātu, lai, iespējams, novērstu un ārstētu demenci (kopā ar depresiju). 2011. gada Ķīnas pētījums arī atklāja, ka C677T SNP bija saistīts ar Alcheimera slimību Āzijas populācijās (lai gan ne baltās rases iedzīvotājiem).[33]

C677T polimorfisms ir saistīts ar miokarda infarkta risku Āfrikas, Ziemeļamerikas un vecāka gadagājuma cilvēku populācijās.[34]

CDC nodrošina tīmekļa lapu ar informāciju par "MTHFR gēnu, folijskābi un neironu cauruļu defektu novēršanu". Nacionālais iedzimto defektu un attīstības traucējumu centrs, Slimību kontroles un profilakses centri. 2025. gada 27. maijs. Iegūts 2025. gada 6. jūnijā.

A1298C SNP (Glu429Ala)

MTHFR 1298. nukleotīdā ir divas iespējas: A vai C. 1298A (kas noved pie Glu 429. aminoskābē) ir visizplatītākā, savukārt 1298C (kas noved pie Ala aizstāšanas 429. aminoskābē) ir retāk sastopama.[35] 1298AA ir "parastais" homozigots, 1298AC ir heterozigots un 1298CC ir homozigots "variantam". Cilvēka rekombinantā MTHFR pētījumos proteīnu, ko kodē 1298C, nevar atšķirt no 1298A pēc aktivitātes, termolabilitātes, FAD izdalīšanās vai 5-metil-THF aizsargājošās iedarbības.[23] Šķiet, ka C mutācija neietekmē MTHFR proteīnu. Tas nerada termolabilu MTHFR un, šķiet, neietekmē homocisteīna līmeni. Tomēr tas ietekmē MTHF pārvēršanos par BH4 (tetrahidrobiopterīnu), kas ir svarīgs kofaktors neirotransmiteru ražošanā, un slāpekļa oksīda sintēzi.[nepieciešama atsauce]

Ir bijuši daži komentāri par “apgriezto reakciju”, kurā tetrahidrobiopterīns (BH4) veidojas, kad 5-metiltetrahidrofolāts tiek pārvērsts atpakaļ par metilēntetrahidrofolātu. Tomēr tas nav vispārpieņemts. Tiek uzskatīts, ka šai reakcijai ir nepieciešams 5-MTHF un SAMe.[Nepieciešama atsauce] Alternatīvs viedoklis ir tāds, ka 5-MTHF apstrādā peroksinitrītu, tādējādi saglabājot esošo BH4, un ka šāda “reversā reakcija” nenotiek.

Mātes MTHFR A1298C polimorfisms ir saistīts ar Dauna sindroma grūtniecību. Apakšgrupu un jutīguma analīzes rezultāti parādīja, ka šis polimorfisms ir Dauna sindroma grūtniecības riska faktors Āzijas populācijās, bet ne baltās rases populācijā, kā arī vispārējā metaanalīzē.[36]

MTHFR A1298C var būt nozīmīga depresijas traucējumu attīstības virzītājspēks vai prognozējošs vai diagnostikas marķieris, iespējams, kombinācijā ar C677T.[37]