Ģenētiskā predispozīcija attiecas uz ģenētisku īpašību, kas vides apstākļu ietekmē ietekmē atsevišķa organisma iespējamo fenotipisko attīstību sugā vai populācijā. Termins ģenētiskā uzņēmība bieži tiek lietots kā sinonīms vārdam ģenētiskā nosliece un tālāk tiek definēts kā iedzimts risks

Ģenētiskā predispozīcija attiecas uz ģenētisku īpašību, kas vides apstākļu ietekmē ietekmē atsevišķa organisma iespējamo fenotipisko attīstību sugā vai populācijā. Termins ģenētiskā uzņēmība bieži tiek lietots kā sinonīms ģenētiskai nosliecei un tālāk tiek definēts kā iedzimts risks specifiskiem apstākļiem, pamatojoties uz ģenētiskiem variantiem. Lai gan vides faktori var ietekmēt slimības rašanos, ģenētiskā predispozīcija ietekmē iedzimtu slimību risku, piemēram, dažādu vēzi.[1] Molekulārā līmenī ģenētiskā predispozīcija bieži ietver specifiskas gēnu mutācijas, regulēšanas ceļus vai epiģenētiskas modifikācijas, kas maina šūnu procesus, palielinot slimības risku.[2]

Kā paredzēt ģenētisko noslieci

Ģenētikas jomā parasti izmanto vairākas pieejas, lai prognozētu ģenētisko noslieci uz slimību.

  • Genoma mēroga asociācijas pētījumi (GWAS): pētījumi, kas identificē ar slimībām saistītus ģenētiskos variantus, analizējot genomus dažādās populācijās. Šī pieeja meklē viena nukleotīda polimorfismus (SNP), kas saistīti ar konkrētu slimību vai pazīmi.[3]
  • Polygenic Risk Scores (PRS): pieeja, kas apvieno vairāku ģenētisko variantu ietekmi un nodrošina izmērāmu punktu skaitu indivīda iespējamībai attīstīt noteiktus apstākļus. Pētījumi par šo pieeju ir vērsti uz sirds slimību, vēža un psihisku traucējumu prognozēšanu.[4]
  • Mašīnmācīšanās algoritmi: tādu algoritmu izmantošana, kas integrē ģenētiskos datus, kas ir uzlabojuši prognozēšanas precizitāti noteiktiem stāvokļiem, tostarp diabētu un dažiem vēža veidiem.[5]
  • Nomogrammas modeļi: metode, kas apvieno ģenētiskos marķierus un klīniskos indikatorus, lai izveidotu personalizētus riska novērtējumus[6].

Ģenētiskā predispozīcija molekulārā līmenī

Personas ģenētiskais sastāvs vai genotips, kas tiek nodots no vecākiem, nosaka, kā viņi izskatās un kādus ģenētiskos apstākļus viņi varētu būt mantojuši vai pakļauti riskam. Šīs īpašības ir ekskluzīvas, un tāpēc arī cilvēka uzņēmība pret noteiktām slimībām ir unikāla. Specifisku gēnu pārmantošana atspoguļo fenotipus, kuru pamatā ir viena alēle, kas nāk no katra gēna mātes un viena no tēva.[2]

Fenotipus, kuriem ir ģenētiski apstākļi, bieži izraisa nejaušas mutācijas DNA secībā, kas veido gēnu. Somatiskās mutācijas ir mutācijas, kas rodas nereproduktīvās šūnas DNA iekšienē pēc ieņemšanas, un tāpēc tās nevar mantot, kā arī neveicinās cilvēka ģenētisko noslieci uz slimībām. Tomēr dzimumšūnu mutācijas notiek reproduktīvo šūnu DNA, un tās var mantot pēcnācēji, tādējādi ietekmējot indivīda uzņēmību pret konkrēto ģenētisko problēmu.[7] Diagnozējot indivīdus ar īpašiem stāvokļiem, izmantojot ģenētisko testēšanu, viņu ģenētisko predispozīciju var izmērīt ar cilts kokiem. Šie koki izseko mantojuma modeļus visā ģimenē, lai noskaidrotu, vai interesējošo mutāciju var atrast arī citos ar asinīm saistītos indivīdos.

Ģenētisko slimību pārmantošanas modeļi

Ģenētiskās slimības var būt autosomāli recesīvas, autosomāli dominējošas, ar X hromosomām saistītas recesīvās, ar X hromosomām saistītas dominējošās vai ar Y hromosomām saistītas. Tie tiks mantoti atšķirīgi atkarībā no to sastāva. Autosomālās mantošanas modeļi ietekmēs specifiskas autosomas, ne-dzimuma hromosomas, atkarībā no ģenētiskās slimības. Autosomāli recesīvās slimības rodas tikai tad, ja abām iedzimtajām alēlēm ir mutācija, savukārt autosomāli dominējošās slimības tiks demonstrētas indivīdiem ar tikai vienu alēles mutantu versiju. Tāpēc ne tikai iedzimtība, bet arī slimības veids, kas tiek uzskatīts par uzņēmību, spēlē lielu lomu. Ģenētisko predispozīciju var ietekmēt arī dzimums, jo dzimuma hromosomas nosaka ar X un Y saistītu alēļu pārmantošanu. Vīriešiem ir daudz lielāka iespēja pārmantot ar X saistītas recesīvās slimības, jo viņiem ir tikai viena X hromosomas kopija, savukārt mātītēm ir divas, un tāpēc, lai pierādītu šo fenotipu, ir nepieciešamas abu mutācijas. Ar X saistītās dominējošās slimības vienlīdz izpaužas gan vīriešiem, gan sievietēm, savukārt ar Y saistītās slimības tiks parādītas tikai vīriešiem, jo ​​sievietēm nav Y hromosomas.[8]

Nosliece uz vēzi

Vēzis ir galvenais apsvērums, pārbaudot ģenētisko noslieci uz slimībām, jo ​​tie bieži rodas no iedzimtām ģenētiskām mutācijām, kas izraisa nekontrolētu šūnu augšanu. Kā ģenētiskas slimības šīs mutācijas var pārnest caur ģimenēm, palielinot indivīda risku saslimt ar dažāda veida vēzi. Izpratnei par indivīda ģenētisko noslieci uz vēzi ir galvenā loma ģimenes locekļu riska pārvaldībā un ārstēšanas optimizēšanā.[9]

Krūts vēzis

Ģenētiskā nosliece uz krūts vēzi ir iedalīta trīs galvenajās riska grupās. Pirmā grupa sastāv no augstas iespiešanās gēniem, piemēram, BRCA1, BRCA2 un TP53. Šo gēnu mutācijas ir iedzimtas un ievērojami palielina indivīda uzņēmību pret krūts vēzi. Otrajā grupā ietilpst vidējas iespiešanās gēni, piemēram, CHEK2 un ATM. Šie gēni tiek identificēti, veicot DNA labošanas gēnu mutāciju skrīningu, un tie palielina indivīda risku saslimt ar krūts vēzi, lai gan ne tik nopietni kā augstas iespiešanās gēni. Pēdējo kategoriju veido zemas iespiešanās alēles, kas ir SNP, kas biežāk sastopamas populācijās, tomēr tās joprojām veicina nelielu uzņēmības pret krūts vēzi pieaugumu.[10] Augstas penetrances gēnu ģenētiskā pārbaude kalpo kā svarīgs krūts vēža riska rādītājs. Zināšanas par noslieci uz šiem gēniem var ļaut veikt piesardzības pasākumus profilakses un ārstēšanas iespējām agrīnā stadijā, nevis nezināt, kamēr slimība jau nav progresējusi.[9]

Kolorektālais vēzis

Personas ar ģenētisku noslieci uz kolorektālo vēzi var gūt lielu labumu no agrīnas un konsekventas uzraudzības.[9] Iedzimtais kolorektālais vēzis (HCRC) parasti ir saistīts ar vairākiem ģenētiskiem sindromiem, no kuriem katram ir raksturīgas specifiskas gēnu mutācijas, kurām ir izšķiroša nozīme diagnostikā un riska novērtēšanā. Linča sindroms ir visizplatītākais, un to izraisa iedzimti patogēni varianti DNA neatbilstības labošanas gēnos, piemēram, MLH1, MSH2 un MSH6. Šo mutāciju pārmantošana pasliktina organisma spēju labot DNA replikācijas kļūdas, ievērojami palielinot kolorektālā un citu vēža attīstības risku. Ģimenes adenomatozā polipoze (FAP) ir vēl viens iedzimts stāvoklis, ko izraisa patogēnas mutācijas APC gēnā. Ja to neārstē, tas rada nopietnu kolorektālā vēža attīstības risku, parasti pirms 50 gadu vecuma.[11] Ģenētiskā pārbaude un skrīnings ir būtiski, lai identificētu personas, kurām ir paaugstināts risks, nodrošinot agrīnas noteikšanas stratēģijas, piemēram, regulāras kolonoskopijas un informējot par profilaktisko aprūpi gan pacientiem, gan viņu ģimenes locekļiem. Ir pierādīts, ka šo pasākumu agrīna īstenošana uzlabo ilgtermiņa rezultātus tiem, kam ir iedzimta uzņēmība.[9][11]