Dihidrotestosterons ir endogēns androgēnu dzimuma steroīds un hormons, kas galvenokārt ir iesaistīts prostatas un dzimumlocekļa augšanā un atjaunošanā, kā arī sebuma un ķermeņa matu sastāva veidošanā.

Dihidrotestosterons (DHT, 5α-dihidrotestosterons, 5α-DHT, androstanolone vai stanolons) ir endogēns androgēnu dzimuma steroīds un hormons, kas galvenokārt ir iesaistīts prostatas un dzimumlocekļa augšanā un atjaunošanā, kā arī sebuma un ķermeņa matu sastāva veidošanā.

Enzīms 5α-reduktāze katalizē DHT veidošanos no testosterona noteiktos audos, tostarp prostatas dziedzerī, sēklas pūslīšos, epididimīdos, ādā, matu folikulās , aknās un smadzenēs. Šis enzīms veicina testosterona C4-5 dubultās saites samazināšanos. DHT var arī sintezēt no progesterona un 17α-hidroksiprogesterona, izmantojot androgēnu aizmugures ceļu, ja nav testosterona. Salīdzinājumā ar testosteronu DHT ir ievērojami spēcīgāks kā androgēnu receptoru (AR) agonists.

Papildus dabiskajam hormonam DHT ir izmantots kā zāles, piemēram, zema testosterona līmeņa ārstēšanā vīriešiem; Lai iegūtu informāciju par DHT kā medikamentu, skatiet rakstu androstanolone.

Bioloģiskā funkcija

DHT ir bioloģiski svarīgs vīriešu dzimumorgānu seksuālajai diferenciācijai embrioģenēzes laikā, dzimumlocekļa un sēklinieku maisiņa nobriešanai pubertātes laikā, sejas, ķermeņa un kaunuma apmatojuma augšanai, kā arī prostatas dziedzera un sēklas pūslīšu attīstībai un uzturēšanai. To atsevišķos audos ražo enzīms 5α-reduktāze no mazāk spēcīgā testosterona, un tas ir primārais androgēns dzimumorgānos, prostatas dziedzeros, sēklas pūslīšos, ādā un matu folikulās.[2]

DHT signāli galvenokārt darbojas intrakrīnā un parakrīnā veidā audos, kuros tie tiek ražoti, un tiem ir tikai neliela nozīme, ja tāda ir, kā cirkulējošam endokrīnam hormonam.[3][4][5] Cirkulējošais DHT līmenis ir attiecīgi viena desmitā un viena divdesmitā daļa no testosterona līmeņa kopējās un brīvās koncentrācijas izteiksmē[6], savukārt vietējais DHT līmenis var būt līdz pat 10 reizēm lielāks nekā testosterona līmenis audos ar augstu 5α-reduktāzes ekspresiju, piemēram, prostatas dziedzerī[7]. Turklāt atšķirībā no testosterona DHT inaktivē 3α-hidroksisteroīdu dehidrogenāze (3α-HSD) par ļoti vāju androgēnu 3α-androstandiolu dažādos audos, piemēram, muskuļos, taukaudos un aknās, cita starpā[5][8][9], un saistībā ar to ir ziņots, ka DHT ir eksogēns medikaments, ja tas ir ļoti vājš.

Papildus normālām bioloģiskajām funkcijām DHT ir arī svarīga cēlonis vairākos no androgēniem atkarīgos stāvokļos, tostarp matu stāvokļos, piemēram, hirsutismā (pārmērīga sejas/ķermeņa apmatojuma augšana) un parasta matu izkrišana (androgēna alopēcija vai plikpaurība) un prostatas slimības, piemēram, prostatas hiperplazija (labdabīgs prostatas vēzis). 5α-reduktāzes inhibitori, kas novērš DHT sintēzi, ir efektīvi šo stāvokļu profilaksē un ārstēšanā.[13][14][15][16] Androgēnu atņemšana ir terapeitiska pieeja prostatas vēža ārstēšanai, ko var īstenot ar kastrāciju, lai likvidētu dzimumdziedzeru testosteronu kā DHT prekursoru, bet metastātiski audzēji pēc tam var attīstīties par kastrācijas rezistentu prostatas vēzi (CRPC). Lai gan kastrācijas rezultātā seruma testosterona līmenis samazinās par 90–95%, DHT prostatā tiek samazināts tikai par 50%, apstiprinot domu, ka prostata ekspresē nepieciešamos enzīmus (tostarp 5α-reduktāzi), lai ražotu DHT bez sēklinieku testosterona[17], kas norāda uz 5α-reduktāzes inhibitoru nozīmi.[14]

DHT var būt svarīga skeleta muskuļu aminoskābju transportētāju piesaistē un funkcijās.[18]

Ir konstatēts, ka DHT metabolīti darbojas kā neirosteroīdi ar savu AR neatkarīgu bioloģisko aktivitāti.[19] 3α-Androstandiols ir spēcīgs pozitīvs GABAA receptoru allosteriskais modulators, savukārt 3β-androstandiols ir spēcīgs un selektīvs estrogēnu receptoru (ER) apakštipa ERβ agonists.[19] Šiem metabolītiem var būt nozīmīga loma DHT un, paplašinot, testosterona centrālajā iedarbībā, tostarp to antidepresantā, anksiolītiskā, atalgojošā/hedoniska, pretstresa un prokognitīvā iedarbība.[19][20]

5α-reduktāzes 2 deficīts

Liela daļa DHT bioloģiskās lomas ir noskaidrota pētījumos ar indivīdiem ar iedzimtu 2. tipa 5α-reduktāzes deficītu, starpdzimumu stāvokli, ko izraisa funkciju zuduma mutācija gēnā, kas kodē 2. tipa 5α-reduktāzi, kas ir galvenais enzīms, kas ir atbildīgs par DHT veidošanos organismā.[13][21][2] To raksturo bojāts un nefunkcionējošs 2. tipa 5α-reduktāzes enzīms un daļējs, bet lielākais DHT ražošanas zudums organismā.[13][21] Šajā stāvoklī cirkulējošā testosterona līmenis ir normālā vīriešu diapazona robežās vai nedaudz virs tā, bet DHT līmenis ir zems (apmēram 30% no normas),[22] [nepieciešams labāks avots], un cirkulējošā testosterona un DHT attiecība ir ievērojami paaugstināta (apmēram 3,5–5 reizes augstāka nekā parasti).[13]

Ģenētiski vīrieši (46,XY) ar 2. tipa 5α-reduktāzes deficītu piedzimst ar nepietiekamu virilizāciju, tostarp pseidohermafrodītismu (neskaidri dzimumorgāniem), pseidovaginālu perineoskrotālu hipospadiju un parasti nenolaižamus sēkliniekus. Viņu ārējie dzimumorgāni ir līdzīgi sievietēm, ar mikropeni (mazu, klitoram līdzīgu fallu), daļēji nesaaugušu, kaunuma lūpām līdzīgu sēklinieku maisiņu un akli beidzamu, seklu maksts maisiņu.[13] Tā kā viņiem nav pamanāmu vīriešu dzimumorgānu, ģenētiskie vīrieši ar šo stāvokli parasti tiek audzēti kā meitenes.[21] Tomēr pubertātes laikā viņiem attīstās pārsteidzošas fenotipiski vīrišķīgas sekundāras seksuālās īpašības, tostarp dzimumorgānu daļēja virilizācija (falusa palielināšanās līdz gandrīz funkcionējošam dzimumloceklim un sēklinieku nolaišanās), balss padziļināšanās, tipiska vīriešu muskuļu un skeleta attīstība[12] un menstruāciju, krūšu augšanas vai citu sieviešu attīstības pazīmju neesamība. pubertāte.[13][21][2] Turklāt attīstās normāls libido un spontāna erekcija[23], tās parasti liecina par seksuālu priekšrocību sievietēm, un gandrīz visās attīstās vīriešu dzimuma identitāte.[13][24] Tomēr šo identifikāciju var ietekmēt kultūras faktori, jo vienā pētījumā dzimuma izmaiņu līmenis bija no 16% līdz 70%, un Turcijā tas bija visaugstākais.[25]

Tomēr vīriešiem ar 2. tipa 5α-reduktāzes deficītu ir pazīmes, kas liecina par nepārtrauktu virilizāciju vairākos domēnos. Salīdzinoši lielai dominikāņu vīriešu grupai ar šo slimību, kas pazīstama kā guevedoces, sejas apmatojuma nebija vai tie bija reti. Tomēr ir novērots vairāk sejas apmatojuma pacientiem ar šo traucējumu no citām pasaules daļām, lai gan sejas apmatojums joprojām bija samazināts salīdzinājumā ar citiem vīriešiem tajās pašās kopienās. Atšķirīgie atklājumi var atspoguļot rasu atšķirības androgēnu atkarīgā matu augšanā. Vīriešiem ar šo stāvokli tiek novērots sieviešu androgēnas matu augšanas modelis, kura gala apmatojums lielākoties aprobežojas ar padusēm un kaunuma apakšējo trīsstūri. Nevienā no 5α-reduktāzes 2. tipa deficīta gadījumiem, par kuriem ziņots, nav novērota īslaicīga matu līnijas lejupslīde vai androgēna alopēcija (parasta matu izkrišana vai plikpaurība), lai gan tas parasti ir zināmā mērā novērots gandrīz visiem kaukāziešu vīriešiem pusaudža gados.[13] Sākotnēji tika ziņots, ka indivīdiem ar 2. tipa 5α-reduktāzes deficītu pūtītes nebija sastopamas,[8][2] taču turpmākie pētījumi liecināja par normālu sebuma sekrēciju un pūtītes sastopamību.[12]

Ģenētiskiem vīriešiem ar 2. tipa 5α-reduktāzes deficītu prostatas dziedzeris ir rudimentārs vai vispār nav, un, ja tāds ir, tas paliek mazs, nepietiekami attīstīts un nesataustāms visu mūžu.[8][4] Turklāt šiem indivīdiem nav ziņots par ne LPH, ne prostatas vēzi.[14] Ģenētiskiem vīriešiem ar šo slimību parasti ir oligozoospermija, ko izraisa nenolaisti sēklinieki, bet tiek ziņots, ka spermatoģenēze ir normāla tiem, kuriem sēklinieki ir lejupejoši, un ir gadījumi, kad vīrieši ar šo stāvokli veiksmīgi dzemdē bērnus.[23][26]

Atšķirībā no vīriešiem, ģenētiskās mātītes ar 2. tipa 5α-reduktāzes deficītu ir fenotipiski normālas. Tomēr, līdzīgi kā ģenētiskiem vīriešiem ar šo stāvokli, viņiem ir samazināts ķermeņa apmatojums, tostarp apmatojuma trūkums uz rokām un kājām, nedaudz samazināts paduses apmatojums un mēreni samazināts kaunuma apmatojums.[27][23] No otras puses, sebuma ražošana ir normāla.[27][28] Tas ir saskaņā ar faktu, ka sebuma sekrēcija, šķiet, ir pilnībā pakļauta 1. tipa 5α-reduktāzes kontrolei.[28]

5α-reduktāzes inhibitori

5α-reduktāzes inhibitori, piemēram, finasterīds un dutasterīds, inhibē 2. tipa 5α-reduktāzi un/vai citas izoformas un spēj samazināt cirkulējošā DHT līmeni par 65 līdz 98% atkarībā no attiecīgā 5α-reduktāzes inhibitora.[29][30][31][22] Kā tādi, līdzīgi kā 2. tipa 5α-reduktāzes deficīta gadījumā, tie sniedz noderīgu ieskatu DHT bioloģisko funkciju noskaidrošanā.[32] 5α-reduktāzes inhibitori tika izstrādāti un galvenokārt tiek izmantoti LPH ārstēšanai. Zāles spēj ievērojami samazināt prostatas dziedzera izmēru un atvieglot šī stāvokļa simptomus.[14][33] Ilgstoša ārstēšana ar 5α-reduktāzes inhibitoriem spēj arī ievērojami samazināt kopējo prostatas vēža risku, lai gan vienlaikus ir novērots neliels atsevišķu augstas pakāpes audzēju riska pieaugums.[15] Papildus prostatas slimībām vēlāk tika izstrādāti un ieviesti 5α-reduktāzes inhibitori, lai ārstētu matu izkrišanu vīriešiem.[34] Tie spēj novērst turpmāku matu izkrišanas progresēšanu lielākajai daļai vīriešu ar šo stāvokli un nodrošināt matu atjaunošanos aptuveni divām trešdaļām vīriešu.[13] No otras puses, šķiet, ka 5α-reduktāzes inhibitori ir mazāk efektīvi pret matu izkrišanu sievietēm, lai gan tie joprojām ir iedarbīgi.[35] Papildus parastajai matu izkrišanai zāles ir noderīgas arī hirsutisma ārstēšanā un var ievērojami samazināt sejas un ķermeņa apmatojuma augšanu sievietēm ar šo stāvokli.[36][16]

5α-reduktāzes inhibitori kopumā ir labi panesami, un tiem ir zems blakusparādību biežums.[37] Seksuāla disfunkcija, tostarp erektilā disfunkcija, libido zudums un samazināts ejakulācijas apjoms, var rasties 3,4 līdz 15,8% vīriešu, kas ārstēti ar finasterīdu vai dutasterīdu.[37][38] Var novērot nelielu afektīvu simptomu, tostarp depresijas, trauksmes un paškaitējuma, riska palielināšanos.[39][40][41] Tomēr risks skartajā grupā var ļoti atšķirties, un daži pacienti spilgti ziņo par ļoti spēcīgu noturīgu ietekmi. Gan seksuālo disfunkciju, gan afektīvos simptomus daļēji vai pilnībā var izraisīt neirosteroīdu, piemēram, alopregnanolona, ​​sintēzes novēršana, nevis DHT ražošanas kavēšana.[39] Neliels ginekomastijas risks ir saistīts ar 5α-reduktāzes inhibitoriem (1,2–3,5%).[37][42] Pamatojoties uz ziņojumiem par 2. tipa 5α-reduktāzes deficītu vīriešiem un 5α-reduktāzes inhibitoru efektivitāti hirsutisma gadījumā sievietēm, samazināta ķermeņa un/vai sejas apmatojuma augšana ir iespējama šo zāļu blakusparādība vīriešiem.[13][16] Ir daudz mazāk pētījumu, kuros novērtētas 5α-reduktāzes inhibitoru blakusparādības sievietēm. Tomēr, ņemot vērā zināmo DHT lomu vīriešu dzimuma diferenciācijā, 5α-reduktāzes inhibitori var izraisīt iedzimtus defektus, piemēram, neskaidrus dzimumorgānus grūtnieču vīriešu dzimuma augļiem. Tādējādi sievietes grūtniecības laikā tos neizmanto.[37]

MK-386 ir selektīvs 1. tipa 5α-reduktāzes inhibitors, kas nekad netika tirgots.[43] Tā kā 2. tipa 5α-reduktāzes inhibitori panāk daudz lielāku cirkulējošā DHT ražošanas samazināšanos, MK-386 samazina cirkulējošā DHT līmeni par 20 līdz 30%.[44] Un otrādi, tika konstatēts, ka vīriešiem tas samazina sebuma DHT līmeni par 55%, savukārt finasterīdam tas ir tikai par 15%.[45][46] Tomēr MK-386 neizdevās uzrādīt ievērojamu efektivitāti nākamajā klīniskajā pētījumā par pūtīšu ārstēšanu.[47]

Bioloģiskā aktivitāte

DHT ir spēcīgs androgēnu receptoru (AR) agonists, un tas ir AR spēcīgākais zināmais endogēnais ligands. Tā afinitāte (Kd) pret cilvēka AR ir 0,25–0,5 nM, kas ir aptuveni 2–3 reizes lielāka nekā testosterona (Kd = 0,4–1,0 nM)[48] un 15–30 reizes augstāka nekā virsnieru androgēniem.[49] Turklāt DHT disociācijas ātrums no AR ir 5 reizes lēnāks nekā testosteronam.[50] DHT EC50 AR aktivizēšanai ir 0,13 nM, kas ir aptuveni 5 reizes spēcīgāks nekā testosteronam (EC50 = 0,66 nM).[51] Biotestos konstatēts, ka DHT ir 2,5 līdz 10 reizes spēcīgāks nekā testosterons.[48]

DHT eliminācijas pusperiods organismā (53 minūtes) ir garāks nekā testosterona eliminācijas pusperiods (34 minūtes), un tas var izskaidrot zināmu to iedarbības atšķirību.[52] Pētījumā par transdermālo (plāksteru) DHT un testosterona terapiju tika ziņots, ka terminālais pusperiods ir attiecīgi 2,83 stundas un 1,29 stundas.[53]

Atšķirībā no citiem androgēniem, piemēram, testosterona, ferments aromatāze nevar pārvērst DHT par estrogēnu, piemēram, estradiolu. Tāpēc to bieži izmanto pētniecībā, lai atšķirtu testosterona ietekmi, ko izraisa saistīšanās ar AR, un ietekmi, ko izraisa testosterona pārvēršanās par estradiolu un sekojoša saistīšanās ar ER un aktivizēšana.[54] Lai gan DHT nevar aromatizēt, tas joprojām tiek pārveidots par metabolītiem ar ievērojamu ER afinitāti un aktivitāti. Tie ir 3α-androstandiols un 3β-androstandiols, kas ir dominējošie ERβ agonisti.[19]

Bioķīmija

Biosintēze

DHT neatgriezeniski sintezē no testosterona ar enzīmu 5α-reduktāzi.[8][13] Tas notiek dažādos audos, tostarp dzimumorgānos (dzimumloceklī, sēkliniekos, klitorā, lielajās kaunuma lūpās),[56] prostatas dziedzeros, ādā, matu folikulās, aknās un smadzenēs.[8] Apmēram 5–7% testosterona tiek pakļauti 5α-reducēšanai par DHT[57][58], un dienā organismā tiek sintezēts aptuveni 200–300 μg DHT. Lielākā daļa DHT tiek ražoti perifēros audos, piemēram, ādā un aknās, savukārt lielākā daļa cirkulējošā DHT rodas tieši no aknām. Sēklinieki un prostatas dziedzeris salīdzinoši maz veicina DHT koncentrāciju apritē.[8]

Ir divas galvenās 5α-reduktāzes izoformas, SRD5A1 (1. tips) un SRD5A2 (2. tips), un pēdējais ir bioloģiski vissvarīgākais izoenzīms.[8] Ir arī trešā 5α-reduktāze: SRD5A3.[47] SRD5A2 visvairāk izpaužas dzimumorgānos, prostatas dziedzeros, epididimīdos, sēklas pūslīšos, dzimumorgānu ādā, sejas un krūškurvja matu folikulās [59][60] un aknās, savukārt zemāka ekspresija tiek novērota noteiktos smadzeņu apgabalos, ne-dzimumorgānu ādas/matu folikulos, sēkliniekos un nierēs. SRD5A1 visvairāk izpaužas ne-dzimumorgānu ādā/matu folikulās, aknās un noteiktās smadzeņu zonās, savukārt zemāks līmenis ir prostatā, epididimīdos, sēklas pūslīšos, dzimumorgānu ādā, sēkliniekos, virsnieru dziedzeros un nierēs.[8] Ādā 5α-reduktāze izpaužas tauku dziedzeros, sviedru dziedzeros, epidermas šūnās un matu folikulās.[59][60] Abi izoenzīmi tiek ekspresēti galvas matu folikulās[61], lai gan šajās šūnās dominē SRD5A2.[60] SRD5A2 apakštips ir gandrīz ekskluzīvā izoforma, kas izpaužas prostatas dziedzerī.[62][22]