Farmakogenoomika

Farmakogenoomika on teadusharu, mis uurib, kuidas inimeste geneetiline varieeruvus mõjutab ravimi toimimist. Selles on ühendatud kaks teadusharu: farmakoloogia ja genoomika.

Ravimi manustamise järel imendub see organismis. Seejärel transporditakse ravim toimimiskohta, kus see seondub oma sihtmärk-molekulidega, näiteks retseptoritega. Järgmiseks etapiks on ravimi lagundamine ehk metaboliseerimine, millele järgneb kehast väljutamine. Neid etappe ehk imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist (ingl k Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion, ADME) kirjeldab farmakokineetika. Lisaks mõjutavad ravimi toimet ravimi sihtmärgi omadused, mida kirjeldab farmakodünaamika. Nendes kõigis inimese organismis toimuvates protsessides osalevad erinevad valgud ning kui mõnes neid valke kodeerivas geenis ehk farmakogeenis esinevad sellised variatsioonid, mis muudavad valgu tavapärast funktsiooni, võib selle tulemusena inimese ravivastus muutuda.

Farmakogenoomika põhieesmärgiks on tuvastada sellised geneetilised variandid, mis mõjutavad ravimi toime tõhusust ja kõrvaltoimete esinemist. Eesmärk on muuta patsiendi ravi geneetilistel iseärasustel põhinevate soovitustega tõhusamaks ning ohutumaks. See on üks osa täppis- ehk personaalmeditsiinist.

Esimesed tähelepanekud indiviididevaheliste farmakogeneetiliste erinevuste kohta arvatakse pärinevat juba Vana-Kreekast. Pythagoras täheldas, et põldubade söömisest tekkis osadel inimestel hemolüütiline aneemia. Tänapäeval teame, et see haigus on põhjustatud glükoos-6-fosfaadi dehüdrogenaasi (G6PD) puudulikkusest. Farmakogeneetika hakkas teadusharuna arenema 1950. aastatel ning farmakogeneetika mõistet kasutas esimest korda 1959. aastal Saksa geneetik Friedrich Vogel. Termineid "farmakogenoomika" ja "farmakogeneetika" kasutatakse sageli läbisegi. Algselt oli enam kasutuses termin "farmakogeneetika", mis sarnaselt farmakogenoomikaga on samuti teadus ravivastuse pärilikust varieeruvusest, kuid enamasti keskendutakse farmakogeneetikas ravimi toimes ainult ühe geeni mõjule. Inimese genoomi projekti (Human Genome Project, HGP) käivitamine ja tehnoloogia areng kiirendasid ka ravimivastust mõjutavate variatsioonide avastamist. Samuti sai võimalikuks uurida korraga mitmete inimeste genoome, kellel esines sama ravivastus mingi ravimi toime suhtes. Farmakogeneetilised uuringud liikusid aastate jooksul üksikute geenide uurimiselt kogu genoomi hõlmava lähenemisviisini ja panid aluse farmakogenoomikale.

Ravimivastuse kujunemine

Farmakogenoomikast rääkides on olulised farmakoloogiale omased tüvimõisted farmakokineetika ja -dünaamika, sest geneetiline mõju ravimivastusele avaldub läbi variatsioonide just neis geenides, mis reguleerivad eelnimetatud protsesse.

Farmakokineetika

Farmakokineetika uurib ravimite imendumise, jaotumise, metabolismi ja eritumisega seotud protsesse. Ravimi (aktiivravimi) metabolismi tulemuseks on enamasti teisendatud ravim sellisel kujul, mis on vees lahustuv ja seega ka hõlpsamini organismist elimineeritav[1]. Erandiks on eelravimite (ingl prodrug) metabolism, mille korral on vajalik, et manustatud ravim muundatakse esmalt organismis metabolismi kaudu aktiivseteks osakesteks[2].

Ravimi metabolismi eest vastutavad eeskätt tsütokroom P450 (CYP) ensüümid, mis paiknevad peamiselt maksas ja on ühed olulisemad ensüümid ravivastuses. Geneetiline varieeruvus neis ensüüme kodeerivates geenides on ka üks põhiline ravimite farmakokineetilise varieeruvuse allikas[3][4]. Inimestel on 57 oletatavalt funktsionaalselt CYP ensüümi, millest ligi 12 osalevad enamiku teadaolevate ravimite ja teiste rasvlahustuvate ksenobiootikumide ehk kehavõõraste ühendite muundamises[4]. Hinnanguliselt vastutavad kuus CYP ensüümi umbes 80–90% ravimite metabolismi eest. Siinkohal on oluline, et kuigi CYP ensüümid on spetsiifilised ravimi molekuli teatud piirkondade osas ehk teatud substraadi spetsiifilised, võib esineda ka ensüümide substraadi spetsiifilisuse vahel märkimisväärne kattuvus. See tähendab, et teatud ravimi puhul võib esineda üksik CYP ensüüm, mis peamiselt vastutab selle metabolismi eest, kuid võib ka olla palju erinevaid CYP ensüüme, mis ravimi metabolismi eest vastutavad[5]. Eri populatsioonide vahel esineb suur varieeruvus CYP ensüüme kodeerivate geenide geneetiliste variantide jaotuvuses ja esinemissageduses. Kui ravimi metabolism sõltub valdavas osas ühe CYP ensüümi aktiivsusest, võib selle funktsiooni muutev geneetiline variatsioon omada väga suurt mõju ravi kliinilisele tulemuslikkusele. Seevastu ravimitel, mida metaboliseeritakse aga enam kui ühel viisi eri ensüümide poolt, avaldab ühe ensüümi toimimist muutev geneetiline variatsioon ravivastusele tõenäoliselt vähest mõju[6].

Selleks, et farmakogenoomikas kirjeldada ensüümide metabolismi varieeruvust, liigitatakse ravimit metaboliseerivad ensüümid aktiivsuse alusel aktiivsugruppidesse (joonis 1): aeglased (ingl k poor metabolizers, PM), keskmised (ingl k intermediate metabolizers, IM), tavapärased (ingl k extensive metabolizers, EM or normal metabolizer, NM), ülikiired (ingl k ultrarapid metabolizer, UM) ning mõne ensüümi korral eraldi ka kiired metaboliseerijad (ingl k rapid metabolizer, RM)[4]. Kliinilises kontekstist tähendavad need aktiivsusgrupid, et aeglased ja keskmised metaboliseerijad võivad vähendada ravimi organismist väljutamise kiirust, mistõttu suureneb selle kontsentratsioon veres. Kiirete metaboliseerijate korral, aga kiireneb ravimi kõrvaldamine organismist ja seetõttu ravimi kontsentratsioon väheneb. Aktiivravimi korral võivad suurenenud kontsentratsioonid põhjustada toksilisust ja ravimi kõrvaltoimeid (ingl k adverse drug reactions, ADR) ning vähenenud kontsentratsioon viib väiksema või puuduva ravimõjuni (joonis 1). See on eriti oluline ravimite korral, millel on kitsas terapeutiline aken ehk ravimi kontsentratsiooni vahemik veres, mille juures ravimiannus on tõhus ning ei põhjusta kahjulikke kõrvaltoimeid (joonis 1). Eelravimid vajavad toimimiseks esmalt aktiivsesse vormi muundamist, mistõttu on aeglaste ja kiirete metaboliseerijate mõju nende puhul vastupidine – kiirete metaboliseerijate korral suureneb kõrvaltoimete risk, kuna veres tekib suuremas kontsentratsioonis aktiivseid metaboliite.[4]

Selleks, et kirjeldada farmakogenoomikas inimeste geneetilist varieeruvust, kasutatakse ainult farmakogenoomikale omast nomenklatuuri – star-alleel (*) nomenklatuur. Siin kirjeldatakse haplotüübi tasandil inimesel esinevaid geneetilisi variatsioone (joonis 2). Haplotüüp tähistab kromosoomilõigu alleelset koosseisu, mis pärandub ühe lõiguna järglastele. Tavapärast funktsiooni ehk referents-haplotüüpi tähistatakse tavaliselt *1 alleelina, mis on enamasti ka populatsioonis kõige sagedasem alleel (on mõned erandid, näiteks CYP3A5 korral, kus mittefunktsionaalne variant on populatsioonis sagedasim). Kõik ülejäänud numbrilised tähistused defineerivad tavapärasest erinevat alleeli kandvaid haplotüüpe, mis põhjustavad erinevusi valgu funktsioonis (joonis 2)[7]. Oluline on märkida, et geneetilise testimise korral määratakse indiviidile sageli ka siis alleel *1, kui ühtegi teist testitud alleelidest ei esine. Seega, alleel *1 tulemus ei tähenda alati, et tegemist on funktsionaalse valguga, vaid see võib viidata ka sellele, et võivad esineda ka teised, veel testimata geneetilised variatsioonid.

Transportervalgud on ravimi organismis jaotumist ja ka väljutamist määravad molekulid. Selleks, et ravim omaks soovitud mõju, peab seda sihtmärkmolekulini jõudma piisavalt suurel hulgal. Selle tagab mitmete transporterite koordineeritud aktiivsuse reguleerimine, mis võimaldab transportida ravimit nii rakku kui ka rakust välja.[8] Transportervalgud paiknevad kudedes membraanseotud valkudena. Need transporterid, mis on olulised ravivastuse kujunemisel, paiknevad peamiselt maksas, soolestikus ja neerudes[9]. Kaks transportervalkude perekonda, mis on olulised ravimite tõhususe ja toksilisuse kujunemisel, on ATP-d siduva domeeni (ingl k ATP-binding cassette, ABC) ja SLC (ingl k solute carrier) transporterite perekond. Sarnaselt oluliste geenidega ravimite metabolismis on ka transportergeenide varieeruvus sageli ravimite ebapiisava tõhususe või kõrvaltoimete põhjustajaks.[9][10] Üks silmapaistvamaid näiteid on simvastatiin, mille puhul on mitmed farmakokineetilised uuringud leidnud, et simvastatiini transporteri SLCO1B1 toimimist vähendavad geneetilised variatsioonid suurendavad kõrvaltoime müopaatia tekkimise riski.[11][12] Ravimite transporterite fenotüüpide kirjeldamiseks kasutatakse suurenenud, tavapärase, vähenenud ja ebasoodsa talitluse mõisteid.

Farmakodünaamika

Farmakodünaamika selgitab, kus ja kuidas ravim organismis toimib ning kirjeldab ravimi sihtmärki ja selle toimemehhanismi. Lisaks farmakokineetikat mõjutavatele geneetilistele variantidele võivad ravimivastuse varieeruvuses oma rolli mängida ka ravimi sihtmärkvalku kodeerivate geenide variatsioonid. Ravimi toime saavutamiseks võivad ravimid sihtida näiteks ensüüme, ioonikanaleid, retseptoreid, nukleiinhappeid jne[13]. Neid ravimi sihtmärke muutvad või inaktiveerivad geneetilised variandid võivad mõjutada ravimi terapeutilist toimet. Näiteks on varfariini puhul leitud, et geneetilised erinevused VKORC1-geenis, mille kodeerib vitamiin K epoksiidreduktaasi ensüüm (varfariini sihtmärk), võivad mõjutada varfariini vajaliku annuse varieeruvust kuni 25%, suurendades tundlikkust varfariini suhtes[14]. Teine näide on tsüstilise fibroosi ravi Ivakaftooriga, kus tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatorgeeni (CFTR) teatud deletsioonide ehk kromosoomi mingi segmendi puudumiste korral ei ole ravi soovitatav[15].

Ravimi sihtmärkvalke kodeerivate geenide varieeruvust hinnatakse ka ravimiarenduses – see tuleb kasuks ravimi toimemehhanismi uurimisel ning tõhususe ja kõrvaltoimete prognoosimise suunamisel. On mitmeid näiteid, kus geneetilised seoseuuringud viisid uute potentsiaalsete ravimi sihtmärkide tuvastamiseni ja edasise ravimi arendamiseni.[16] Lisaks uutele seostele, on geneetiliste uuringute tulemusena tagasiulatuvalt selgitatud juba kasutuses olevate ravimite toimemehhanisme. Samuti on geneetilised analüüsid näidanud, et juba olemasolevatele ravimitele on võimalik leida ka uusi näidustusi.[17] On ka leitud, et geneetilist varieeruvust saab kasutada ravimi toime tõhususe ja kõrvaltoimete hindamiseks ning selleks, et näidata/kinnitada ravimi sihtmärgi toimet.[16][18] Mitmed tõendid viitavad geneetiliste uuringutega kinnitatud ravimi sihtmärkide suuremale edule edasises ravimiarenduses.[19][20]

Ravimi kõrvaltoimed

Kahjuks kaasneb ravimite tarvitamisega alati ka oht soovimatute kõrvaltoimete tekkeks, mis võivad varieeruda kergetest ilmingutest kuni eluohtlike seisunditeni. Ameerikas tehtud uuringute koondanalüüs kirjeldas, et 6,7% haiglaravil olevatel inimestel esineb ravimi kõrvaltoimeid ning need on aastas enam kui 100 000 surma põhjuseks[21]. Euroopas hinnati, et 3,5% inimestel on haiglasse paigutamise põhjuseks ravimi kõrvaltoimed ning 10,1% patsientidest koges kõrvaltoimeid haiglas olemise ajal.[22] Seega on parema tervishoiu jaoks ülioluline töötada välja tõhusamad ennustusmeetodid.

Euroopa ravimiamet määratleb ravimi kõrvaltoime (ingl adverse drug reaction) kui soovimatu ja kahjuliku vastusena ravimile[23]. Üldiselt võib ravimi kõrvaltoimed jagada kaheks: A- ja B-tüüpi reaktsioonid. A-tüüpi reaktsioon tekib ravimi farmakoloogilise toime tulemusena ning sõltub enamasti otseselt annuse suurusest ja on etteennustatavad. Seda tüüpi reaktsioonid on näiteks varfariinist tingitud verejooksud või kõrvaltoime, mis tuleneb CYP2D6 häiritud amitriptüliini metabolismist[24]. B-tüüpi reaktsioonid on vähem prognoositavad, neid peetakse annusest sõltumatuteks ja on põhjustatud allergilistest või mitteallergilistest mehhanismidest. B-tüüpi reaktsioonid hõlmavad lisaks ka peremeesorganismi immuunsüsteemi, mistõttu nimetatakse neid ka ülitundlikkusreaktsioonideks[25][26][27]. Kuigi ravimitest tingitud ülitundlikkusreaktsioonid esinevad harva, on need oma olemuselt ühed kõige tõsisemad kõrvaltoimed ja on sageli põhjuseks, miks ravimid müügilt eemaldatakse.[26] Ravimi ülitundlikkusreaktsioone on suurel määral seostatud koesobivuse antigeeni (HLA) geneetiliste variatsioonidega[28][29][30], mis on olulised valgud immuunvastuse kujunemisel, reguleerides T-rakkudega seondumist. Geneetiline variatsioon HLA geenides võib muuta HLA molekuli viisil, et esineb risk ka ravimite seondumiseks, mille tulemuseks on immuunsüsteemi vahendatud ravimi kõrvaltoime. Näiteks on abakaviiri puhul näidatud, et HLA-B*57:01 alleeli kandjatel muutub HLA-B molekulis olev tasku kuju sellisel viisil, mis võimaldab abakaviiril sinna kinnituda, mis omakorda viib immuunreaktsiooni ja immuunvahendatud kõrvaltoimete tekkeni[31][32].

Geneetilistel variantidel on mõlemat tüüpi kõrvaltoimete esinemisel oma roll, kuid mõju suurus sõltub konkreetsest ravimist ja patsiendist. Seega võiks geneetiline testimine potentsiaalselt aidata kõrvaltoimeid ennetada ning sel juhul oleks lihtsam jälgida täpsemalt patsiente, kellel esineb suurem risk kõrvaltoimete esinemiseks. Samuti võiks see aidata inimestel mõista kõrvaltoimete tekkemehhanisme, mis omakorda parandaks tulevikus ravimite kahju ja kasu suhet.

Kõrvaltoimete ennustamise üks väljakutseid on see, et nende tekkimise mehhanism on sageli teadmata.[33] Teadmatus täpsete sihtmärkide ja farmakokineetiliste aspektide osas lisab veelgi keerukust geneetiliste tegurite panuse hindamiseks kõrvaltoimetele vastuvõtlikkuses[29]. Seega on vaja täiendavaid farmakogenoomilisi uuringuid mitte ainult selleks, et kinnitada ja valideerida juba varem tuvastatud geneetilisi seoseid ravimi kõrvaltoimetega või kliiniliselt oluliste farmakogeneetiliste variantide leidmiseks, vaid ka selleks, et mõista paremini ravimi kõrvaltoimete mehhanisme.

Farmakogenoomilised uuringud

Teadusharu uurimisviise on olnud aja jooksul palju: alates fenotüüpimisanalüüsist kuni genoomi järjestusepõhiste uuringuteni. Aastatel 1950–1980 viidi peamiselt läbi ravimit metaboliseerivate ensüümide fenotüüpimist, et hinnata nende ensüümide geenide variatsioone[34]. See meetod eeldab tavaliselt ravimi manustamist ning seejärel selle ravimi ja ravimi metaboliidi suhte mõõtmist, mida kasutatakse edasi selleks, et määramata, kas indiviidil esineb vastavat ravimit lagundava ensüümi absoluutne või osaline puudulikkus.

Esimesed farmakogeneetilised teadustööd algasid kandidaatgeenide uuringutega, kus otsiti uuritavate inimeste seas seoseid ühe kindla geeni geneetiliste variantide ja ravimi vahel[35]. Sellist tüüpi uuringud olid oletused, mis tuginesid eelnevatele teadmistele, kus eeldatav seos ravimivastusega põhines teadaoleval ravimi metabolismi rajal või teatud sihtmärk retseptori, ensüümi või muul sarnasel funktsioonil. Nimelt uuriti täpsemalt just neid ensüüme kodeerivate geenide variatsioone, mis võiksid potentsiaalselt panustada konkreetse uuritava ravimi toime varieeruvusse[36][37]. Piiravaks teguriks on aga asjaolu, et see lähenemine nõuab teatud määral ka ülevaadet uuritava ravimi toimemehhanismist, mis aga paljude ravimite kohta ei ole teada. Seega oleks vaja eelnevaid farmakoloogilisi uuringuid.[36] Lisaks on kandidaatgeeniuuringute käigus avastatud farmakogeneetilised markerid jäänud sageli rakendamata, sest enamikku ei ole õnnestunud replitseerida ehk nähtud seost sõltumatus andmestikus korrata. Vaatamata sellele on kandidaatgeenide uuringud olnud farmakogeneetiliste uuringute vundamendiks ja andnud väärtuslikke teadmisi paljudest olulistest farmakogeneetilistest seostest[38] nagu ensüümi Tiopuriin-S-metüültransferaasi TPMT geeni seos tiopuriinide toksilisusega või eespool mainitud abakaviirist põhjustatud ülitundlikkusreaktsioon.

Viimased aastakümned on toonud palju teadus- ja metoodikaarenguid inimesegeneetika valdkonnas. Inimese genoomi järjestamise ja uue põlvkonna DNA-analüüsimeetodite arenguga sai võimalikuks ka ülegenoomne assotsiatsioonianalüüsi (GWAS) laine, kus uuritakse korraga palju indiviide ja miljoneid geneetilisi variante, mis aitas viia ka farmakogenoomikauuringud uude ajastusse. GWAS-analüüs võimaldab kasutada hüpoteesivaba lähenemisviisi ning uurida kõikide geenide, ka ravimivastuses mitte teada olevate osalevate valke kodeerivate geenide rolli. Lisaks aitab GWAS-analüüs tuvastada täiesti uusi seoseid ravimi toimes ja kõrvaltoimete tekkimises. GWAS-analüüside hulk farmakogenoomika vallas on olnud mõnevõrra aeglasem, kui erinevate tunnuste või keskkonna ja elustiili koosmõjust põhjustatud komplekshaiguste geneetika uurimisel[24]. Üheks põhjuseks on ravimivastuse kui uuritava tunnuse ehk fenotüübi määramise keerukus[39]. Nimelt on eriti ravimi kõrvaltoimete korral raskendatud piisava hulga juhtumite kogumine võrreldes erinevate haiguste või tunnustega – nagu pikkus või kehakaal –, kuna ravimi kõrvaltoimed esinevad esiteks palju harvemini[35] ja teiseks on need sageli ka tervishoiusüsteemis alaraporteeritud[40]. Samuti, kuna erinevaid haigusi ravitakse erinevate ravimitega, võib ülegenoomseks geneetiliseks uuringuks olla keerukas leida piisav hulk inimesi, kes on tarvitanud sama ravimit[41]. Selleks, et saavutada piisavalt suur statistiline võimsus ehk kui suure tõenäosusega uuringus usaldusväärne erinevus avastatakse, on ülegenoomses analüüsis aga suur valim oluline.

Sellegipoolest on ka väiksema valimimahuga farmakogenoomika GWAS-analüüse saatnud üldine edu. Juba esimeste uuringutega selgus, et farmakogenoomikas, võrreldes komplekshaiguste ja teiste tunnustega, on võimalik tuvastada ka väiksema valimimahu juures geneetilisi markereid, millel on suur mõju ravimi tõhususe muutusele või kõrvaltoimete esinemisele[42][43]. Farmakogenoomika uuringutest avastati, et geneetiliste variantide mõju ravimivastusele on palju tugevam, kui seni oli harjutud nägema väikese valimimahu korral komplekshaiguste ja teiste tunnuste analüüsides[44]. Samas on suurema valimimahu juures leitud GWAS-analüüsidega ka keskmise ja väiksema mõjuga seoseid, mis on toonud uusi teadmisi ravimivastust mõjutavate tegurite kohta. Näiteks varfariini puhul – mida kasutatakse vere hüübimis vähendamiseks – võimaldas suurema valimiga GWAS-analüüs täiendada ravivastust mõjutavate geenide nimekirja. Analüüsiga leiti, et varfariini ravivastust mõjutab lisaks CYP4F2 geen, mis aitas veel täpsemalt selgitada ravimi toime erinevust indiviidide vahel[45][46]. Seega selleks, et kirjeldada geneetilist varieeruvust kõigis olulistes aspektides ning tagada analüüsi statistiline usaldusväärsus, on vajalikud suure valimiga farmakogenoomilised uuringud. Kuigi ravimivastuse ja kõrvaltoimete GWAS-analüüside rohkus jääb tugevalt alla eri komplekshaiguste ja teiste tunnuste analüüsidele, on farmakogenoomiliste GWAS-analüüside käigus leitud kõige põnevamaid seoseid just potentsiaalse kliinilise rakendatavuse osas [38].

Farmakogenoomika rakendamine

Farmakogenoomiliste uuringute peamine eesmärk on leida geneetilisi seoseid, mida saaks kasutada igapäevases kliinilises praktikas patsientide ravi suunamiseks. Vaatamata mitukümmend aastat kestnud uuringutele on teadmiste juurutamine praktikasse läinud mitmete barjääride tõttu aeglaselt. Viimaste aastakümnete jooksul on üle maailma algatatud farmakogenoomika rakendamise programme (joonis 3). Näiteks on Ameerikas olnud mitmeid farmakogenoomikat rakendavaid projekte ja neis on osalenud vähemalt 27 asutust[47][48]. Euroopas loodi 2017. aastal suurim ja praeguseks mitmeid riike hõlmav farmakogeneetika rakendamise projekt „Ubiquitous Pharmacogenomics“ (U‐PGx), mille eesmärk on hinnata ja näidata paneeli farmakogeneetiliste markerite kliinilise rakendamise kasulikkust mitmete ravimite vastuses[49]. Need kõik algatused on aidanud leida lahendusi takistustele farmakogenoomika rakendamises ning täiendanud ressursse, mis tagaksid edaspidi lihtsama praktikasse viimise[50].

Ühe olulise ressursina lõid kaks eraldiseisvat rahvusvahelist konsortsiumi (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC[51] ja Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy Pharmacogenetics Working Group, DPWG)[52][53] arstidele suunatud farmakogeneetilised ravisuunised, mis tuginevad tõenduspõhistele geen-ravim seostele ning annavad soovitusi patsientide ravi muutmiseks lähtuvalt nende geneetilisest eripärast. Need ravijuhised pakuvad arstidele suunavaid juhiseid ravimi annuse valimiseks sõltuvalt tuvastatud geneetilisest variandist, või ka võimalusi alternatiivsete ravimite valiku kohta. Need põhinevad põhjaliku uurimise teel valitud ravim-geeni paaridel, millel on ka selge tõenduspõhine mõju farmakoteraapia tulemustele. Seda põhjalikku uurimist koordineerib ja koondab PharmGKB andmebaas (The Pharmacogenomics Knowledgebase, PharmGKB), mis loodi 1999. aastal ja mille eesmärk on koguda, hallata ja levitada informatsiooni, kuidas geneetilised variatsioonid mõjutavad ravimivastust[54][55]. Lähtudes täpselt määratletud kriteeriumidest, mis põhinevad kirjanduse hoolikal kureerimisel, määratakse andmebaasi geenide ja ravimite seostele sõltuvalt tõendusmaterjali tugevusest ka olulisuse hinnang. Mõlema konsortsiumi suunised avaldatakse ka PharmGKB kodulehel. Hetkel[millal?] on CPIC avaldanud 25 suunist, mis puudutavad 20 geeni ja 66 ravimi toimeainet (tabel 1).